Beşiktaş Forum  ( 1903 - 2013 ) Taraftarın Sesi


Geri git   Beşiktaş Forum ( 1903 - 2013 ) Taraftarın Sesi > Eğitim Öğretim > Dersler - Ödevler - Tezler - Konular > Sağlık Tıp

Cevapla
 
LinkBack Seçenekler Stil
Alt 05-03-2008, 15:04   #1
 
OnuR - ait Kullanıcı Resmi (Avatar)
 
İnfeksiyonlara Karşı Kullanılan İlaçlar

1. İNFEKSİYONLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

Antibiyotik canlı organizmadan elde edilip diğer bir canlı organizmanın ortadan kaldırılmasında kullanılan maddeleri kapsayan bir terimdir. Antibiyotikler 2500 yıl kadar önce Çinliler tarafından kullanılmaya başlanmıştır. Klinikteki etkisi ise ilk kez 1877 yılında Pasteur ve Joubert tarafından tanımlanmıştır. 1936 yılında sülfonamidin klinikte kullanımıyla başlayan kemoterapi 1941 yılında penisilinin üretimiyle altın çağına girmiştir. Bu tarihten sonra geçen 40 yıl içerisinde pek çok sayıda antibakteriyel ilaç klinikte kullanıma girmiştir. Ancak ilaç sayısında görülen büyük artışa karşın bunların neden oldukları reaksiyonların sıklığının arttığıda yadsınamaz bir gerçektir. Günümüzde kullanılan ilaçların büyük bir çoğunluğu uygun bir biçimde kullanıldıklarında bile organizmada önemli zararlar meydana getirmekte olup, uygun olmayan bir kullanış ile bu risk büyük ölçüde armaktadır. Bu nedenle özellikle antibiyotik kullanılırken hiç bir ilacın güvenli olmadığı prensibini kabul etmek yerinde olacaktır.
Antibakteriyel ilaçların farmakolojisine girmeden önce mikroorganizmalar ve antibiyotikler için kullanılmakta olan terimlerden de söz etmek gerekmektedir. Konumuz olan kemoterapötik maddeler mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre iki gruba ayrılılar.
I-Bakteriostatik etki yaparlar. Bunlar bakteri hücrelerinin gelişmesini, üremesini önlerler (sülfonamidler), ancak bakteriyi doğrudan doğruya öldürmezler.gelişmesi ve üremesi duran bakteriler vücudun hümoral savunma mekanizmaları tarafından kolaylıkla yok edilebilir.
II-Bakterisid etki yaparlar. Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak yok ederler (penisilin).Doğal olarak infeksiyon hastalıklarının tedavisinde bakterisid özelliği olan kemoterapötikler tercih edilmelidirler.
1.1. Rezistans olayı: Bazı bakteri türleri belirli bir kemoterapötik ilaca doğal olarak rezistandırlar. Yani o ilaç tarafından etkilenmezler. Bakteriler yaşam siklusuna bağımlı olarak bu durumu gösterirler. Rezistansın bir başka şekli kazanılmış rezistanstır. Burada bakterinin kemoterapötik ile ilk temasa geli,şinde ilaç bakteri üzerinde etkilidir, ancak temas süresi boyunca veya tekrarlanan temaslar sırasında ilacın bakteriyel etkisine karşı çok küçük konsantrasyonlar etkili iken daha sonraları oldukça büyük konsantrasyonda hatta binlerce kez daha yoğun konsantrasyonlarda bile etkisiz bulunabilir.
Rezistans, bakterinin kemoterapötiklere in vitro koşullar altında temas etmesi sonucu oluşabileceği gibi, in vivo olarak da gelişebilir. Bir kemomerapötik çeşidine karşı duyarlılığını yitiren bakteri türü buna yakın kimyasal yapıda olan ve benzeri etki mekanizmasını taşıyan bir kemoterapötiğe de rezistans kazanır. Bu olaya çapraz rezistans denir. Belirli bir bakterinin rezistans suşlarının sıklığı, ülkeden ülkeye veya aynı ülkelerin bölgeleri arasında değişiklik göstermektedir. Aynı şekilde hastane infeksiyonu yapan bakterilerin rezistans durumu hastaneden hastaneye değişebilmektedir.
Bakterilerin rezistans kazanması olasılığını azalmak için antibakteriyel ilaçları, yeterli dozlarda vermek, olabildiğince kısa sürede kullanmak gerekir. Etkisiz dozlarda kemoterapötik vermek suretiyle yapılan uzun süreli tedavi, bakterilerinin kolayca rezistans kazanmasına olanak vermektedir. Kemoterapötiklerin birkaçının bir arada kullanılması, bakterilerde rezistans oluşum hızını azaltır.
1.2.Antimikrobik spektrum: Belirli bir kemoterapötiğe duyarlı olan mikroorganizma türlerinin tümüne o ilacın antimikrobik spektrumu denir. Bir kısım kemotrapötik ilaçlar sadece bir bakteri türüne veya bir kaçına karşı etkilidirler. Öteki bazıları ise fazla sayıda bakteri veya mikroorganizma türlerine karşı etkilidirler. Bunlara geniş spektrumlu kemoterapötikler adı verilir. ( Örn: tetrasiklinler, penisilinin bir çeşidi olan ampisilin ). Bu gruptaki ilaçlar klinikte kullanılmaya elverişli olan ilaçlardır. Çünkü, infeksiyon etkeni mikroorganizmanın türünün saptanmasına ve çeşitli ilaçlara duyarlılık derecesinin araştırılmasına olanak vermeyen durumlarda rahatlıkla kullanılabilmektedirler. Ancak bunlar normalde barsakta ve cilt üzerinde bulunan safrofit bakterilerle, gelişmesi frenlemiş olan kandida cinsi mantarların ve bazı stafilokokların gelişmesine yol açıp ciddi süperinfeksiyonlara neden olabilirler
( kandida albikans gibi ).
Antibiyogram yaparak antibiyotik kullanılması doğal olarak uygun tedavi yöntemidir. Duyarlılık testlerinin in vitro koşullarda belirli bir ilacın infeksiyon etkenine karşı etkin olduğunu göstermesine karşın o ilaç hastada etkisiz bulunabilmektedir. Bunun nedenleri; ya doz eksik verilmiştir ya da ilaç yanlış yoldan verilmiştir ve yeterli derecede absorbsiyon olamamıştır. İlaç yerine etki edememiştir. Eksüda ve cerahatın drenajı yapılması gerektiği halde bu yapılmamıştır. Hastanın immünolojik savunma işlevleri yetersiz durumdadır. Bazende bu durum aksi olabilir. Duyarlılık testlerinde etkisiz bulunduğu halde tedavi sırasında etkenlik gösterebilir.
Görüldüğü gibi, antibiyotik seçerken antibiyotik, bakteri ikilisinin durumu göz önünde bulundurulmalıdır. Aynı şekilde hasta ile ilgili bazı faktörlerde ilaç seçimini etkiler.
Hasta daha önce antibakteriyel bir ilacı aldığında istenmeyen ciddi reaksiyonlar ( özellikle allerjik reaksiyonlar ) göstermisse aynı ilacın tekrar kullanılması sakıncalıdır. Bu nedenden kişinin yapısının allerjik olup olmadığı kullanılacak olan antibakteriyel ilacın daha önce kullanılması esnasında tepki oluşturup oluşturmadığı kesin olarak öğrenilmelidir. Özellikle penisilinleri kullanırken bu ilacın ilk kez kullanılacağı kişilerde duyarlılık testi yapılması zorunludur. Karaciğer ve böbrek işlevleri, savunma öğeleri, kullanılmakta olan ilaçlarda bu seçimi etkileyen faktörlere girmektedir.
Yeni doğmuş bebeklerde ve yaşlılarda böbrek işlevleri zayıftır. Bu nedenle özellikle böbrek yoluyla atılan antibiyotiklerin dozu bir yaşından küçük çocuklarda ve 60 yaşın üstündeki kişilerde küçük tutulmalıdır.Yaşamın ilk aylarında ve yaşlılarda mide asit salgılanması oldukça düşük olduğundan ağızdan verilen penisilinin kan düzeyinin beklenenin üstünde olabileceği unutulmamalıdır.
Küçük çocuklarda tetrasiklin uygulanması dişlerde renkleşmelere, hipoplazilere ve bozuk kemik gelişmesine yol açabilmektedir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonları yetersiz hastalarda bu organlar üzerine toksik etki yaptığı bilinen ilaçları kullanmaktan kaçınmak gerekir.
Antibakteriyel ilaçların çoğu plesantedan geçebilirler ve sütle atılabilirler. Fetusta bozukluklar yapabililer. Sülfonomidlein, streptomisinin, tetrasiklinlerin fetusta belirgin teratojenik etkileri saptanmıştır. Gebelik dönemindeki hastada antibiyotik kullanmaktan çekinmek, çok zorunlu olmadıkça kullanmamak gerekir. Ancak penisilin grubu antibiyotikler gebelikte kullanılabilirler.
Diyabetli hastalar, lösemi, addison hastalığı, immunglobulinlerin yetersizliği, beslenme bozuklukları olanlar, agronülositoz ve çeşitli kan hastalığı bulunanlarda infeksiyonlara karşı direnç azalmıştır. Alkolikler adrenal streroidleri, immünosüpresifler ve sitostatik ilaçları almakta olan hastalarda da infeksiyonlar kolay gelişebilir. Böyle kimselerde organizmanın savunma gücü düşük olduğundan ağız içerisindeki işlemden önce koruyucu olarak (Profilaktik) antibiyotik vermek yerinde olacatır. Bakteriyel endokarditi olan hastalarda cerrahi bir girişimden evvel profilaktik olarak antibakteriyel ilaçlardan yararlanılır. Ancak antibakteriyel ilaçları kullanırken ağızdan ilaç alamayan hastalarda ilaçların infeksiyonluk şekilleri genellikle yeğ tutmalıdır.Tedavinin getireceği parasal yükü de hastanın sosyo ekonomik gücü uygun değilse göz önünde bulundurmak gerekir.
Seçilen antimikrobik ilacın hastada istenilen etkinliği gösterebilmesi için, yeterli dozda, uygun aralarla yeterli sürece verilmesi gerekir (enfeksiyon hastalıklarında antimikrobik ilaç kural olarak ateş düştükten sonra üç gün daha verilmelidir).
Beta hemalitik sitreptokokların meydana getirdiği infeksiyonlarda genellikle penisilinler kullanıldığında tedavi 10 gün sürmelidir. Osteomiyelit tedavisinde ise şikayetler geçtikten sonra 14 gün daha tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.İmmün sistemi depresyonda olan kimselerde antibiyotik tedavisi normalden daha uzun süre yapılmalıdır.
Her diş çekiminden sonra antibiyotik verilmesine gerek yoktur. Çünkü, steril koşullara uyularak yapılan çekimlerden sonra organizmanın doğal savunma sistemleri görev alırlar. Ancak, infekte gömük 20 yaş dişlerinin peridontal cepli dişlerin çekiminden sonra septisemiyi önlemek amacıyla profilaksi için antibiyotik verilebilir.
Şiddetli peridontal hastalık nedeniyle gingivektomiden sonra infeksiyonu önlemek için, ağız bölgesindeki plastik operasyonlardan sonra antibiyotik kullanılabilir. Ancak bu uygulamadan önce hastadaki olgunun tanısı tam olarak konulmalıdır. Ağız içerisindeki infeksiyonlarda, ağız boşluğu çevresindeki apse, bakteriyemi, osteomyelit,dişten kaynaklanan infeksiyon dişeti iltihaplarında rol alan mikroorganizmalar saptanmıştır. Bunlar genellikle gram pozitif streptokoklar, stafilokoklar ve füsobakterium, nukleatumdur.Aynı şekilde ağızdaki infeksiyonlarda gram negatif bakterilerin de etken olarak rol oynadıkları bildirilmiştir. Ağız bölgesinde oluşan bir infeksiyon çok çabuk yayılır ve çok ciddi infeksiyonlara hatta ölümlere bile neden olabilir. Bu nedenden böyle bir olgudan antibiyotik kullanmak gerekir.
Bilindiği gibi antibakteriyel ilaçlar, bakterilere, funguslar (antifungal), ya da viruslara (anviral) karşı etki gösteren ilaçlardır. Bunlar hen doğal kaynaklı hemde sentetik olarak elde edilirler. Antibakteriyel ilaçlar dişhekimliği pratiğindeki önemlerine göre şu şekilde sınıflandılabilirler.
Başlıca gram pozitif organizmalara etkili olanlar.
Penisilin
Eritromisin
Sefalosporinler
Linkomisin
Klindamisin
Geniş spekturumlu antibiyotikler.
Tetrasiklinler
Kloramfenikol
Aminoglikozid antibiyotikler
Neomisin
Streptomisin
Kanamisin
Gentamisin
Tobramisin
Amikasin
Öteki antibiyotikler
Vankomisin
Spektinomisin
Novobiosin
Kolistin
Topikal antibiyotikler
Basitrasin
Plomiksin B
Neomisin
Antifungal maddeler
Nistatin
Amfoterisin B
Kandisidin
Griseofulvin
Flusitosin
Sentetik antibakteriyel maddeler
Sulfonomidler
Trimethoprim-Sulfamedhozazol
İdrar yolları antiseptikleri
Methenamin
Nitrofurantoin
Nalidiksik asit
Tüberküloz tedavisinde kullanılan maddeler
İzoniazid
Etambutol
Streptomisin
Aminosalisilik asit
Antiviral maddeler
İzokzuridin
Amantadin






2. GRAM POZİTİF ORGANİZMALARA KARŞI ETKİ GÖSTEREN ANTİBİYOTİKLERDEN PENİSİLİNLER

Penisilinler, güçlü bakterisid etkileri yanında toksisiteleri nisbeten düşük olan ve sık kullanılan doğal veya yarı- sentetik antibiyotiklerdir. İlk bulunan, ve kısa aralıklarla yeni türevlerinin tıbbi kullanılışa sunulması nedeniyle halen en hızlı gelişme gösteren antibiyotik grubunu oluştururlar. Başta Penisillium notatum ve chrysogenum olmak üzere çeşitli Penicillium ( yeşil renkli küf mantarları ) türlerinden ekstraksiyon ve saflaştırma suretiyle elde edilirler. Penisilin adı Penicillium türlerinin antibakteriyel etkisini ilk kez gösteren Fleming tarafından 1929’da verilmiştir. Bu araştırıcı, stafilokok kolonileri ile örtülü bir kültür plağına tesadüfen düşen Penicillium sporlarının geliştiği alanların çevresinde stafilokok kolonilerinin eriyip yok edildiklerini gözlemiştir. Çeşitli araştırıcıların yaptığı başarısız girişimlerden sonra, Penicillium kültürlerinden, yeterli derecede saflaştırılmış penisilin ancak 1940’da Oxford’da Florey, Chain ve çalışma arkadaşları tarafından edilebilmiştir. Kısa zamanda üretim yöntemleri geliştirilmiş ve tamamıyla saflaştırılmış penisilinler fazla miktarda elde edilmeye başlanmıştır. Penicillium mantarlarının besleyici özel sıvı ortamlardaki kültürlerinden çeşitli penisilin türleri elde edilmiş ve bunlara penisilin F,G,O,X,V gibi adlar verilmiştir. Kültür ortamına, özel substratlar ( prekürsörler) katarak doğal olarak üretilen bu penisilinlerden sadece iki tanesi, penisilin G ( benzilpenisilin) ve penisilin V ( fenoksimetilpenisilin ) klinikte kullanılmaya elverişli olarak değerlerini korumuşlardır.
Doğal penisilinleri, onların çeşitli sakıncalarını düzelten yarı- sentetik penisilinler ya doğal penisilin’in yapısını kimyasal manpülasyonlarla değiştirmek suretiyle ya da, çoğu zaman olduğu gibi penisilin molekülünde ana iskeleti oluşturan 6- aminopenisilanik asid ( 6- APA )’e, uygun bir yan zincir eklemek suretiyle elde edilirler.
__________________




Besiktas JK






.
OnuR Ofline   Alıntı ile Cevapla
Alt 05-03-2008, 15:05   #2
 
OnuR - ait Kullanıcı Resmi (Avatar)
 

2.1 KİMYASAL YAPISI

Penisilinler b- laktam ve tiyazolidin halkalarının karışmasından ortaya çıkmış çift halka içeren bir 6- aminopenisilanik asid ( 6- APA ) türevleridirler. 6- APA, penisilinlerin amid bağından, bir çok bakteri ve mantarların oluşturduğu amidaz tarafından katalize edilen hidrolizle ayrılır. 6- APA bazı gram negatif organizmalara karşı belirgin bir anti bakteriyel etkiye sahiptir.
Bakteriler penisilini gibi b- laktamoz ( penisilinaz) fermentini salgılıyarak parçalanmaktadırlar. Bu yolla antibakteryel etkisi olmayan penisiloik asid oluşmaktadır.
Yapısında bulunan açil gubunun penisilinin özellikleri üzerine derin etkileri vardır. Mide suyuna direnç, emilme, bakterilerin oluşturduğu penisilinaza direnç ve anti bakteryel spektrum özelliklerinin tümü büyük bir oranda bu grubun yapısına bağımlıdır. Tiyazolidin halkasına bağlı bulunan karboksil grubunun başka maddelerle birleştirilmesi ile tuzlar oluşturulabilir. Örneğin prokain veya benzatin ile birleştirilmesi sonucu suda çok az eriyen tuzları aracılığı ile paranteral kullanıldıklarında uzun etkili penisilinler elde edilmiştir.
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Onurr/LOCALS%7E1/Temp/msoclip1/01/clip_image002.gif[/IMG]

Şekil 1) Penisilinlerin 6- aminopenisilanik asid ve penisilok asid türevlerine dönüşümü
2.2. FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

Penisilin türlerinin çoğunun, mide – bağırsak kanalından absorpsiyonu önemsiz derecededir ve ağızdan kullanılamazlar; geri kalanlar ise ağızdan kullanılabilirler, fakat biyoyararlanımları genellikle tam değildir. Penisilin G tamponlanmış şekilde verilse bile midede aside dayanıksızlığı nedeniyele parçalanır; bağırsağa erişebilen kısmının ise apsorbsiyonu değişkenlik gösteriri ve tam değildir; verilen dozun en fazla % 30’u absorbe edilir. Aynı kan düzeyini elde etmek için ağızdan dozu, kas içine dozunun 4-5 katı olmalıdır. Besin varlığında absorpsiyonu daha da azalır. Fenokseipenisilinler aside dayanıklıdırlar ve absorpsiyon dereceleri besin varlığında azalmaz; fakat artabilir. b- laktamazlara dayanıklı penisilinlerden, metisilin hariç diğerleri aside dayanıklıdırlar ve mide- bağırsak kanalından yeterli derecede absorbe edilirler fakat besin varlığında absorpsiyonları azalır. Aminopenisilinler aside dayanılıdırlar ve mide- bağırsak kanalından yeterli derecede absorbe edilirler. Oral verilen aminopenisilinler kandaki doruk konsantrasyonlarını genellikle verilişten 1-2 saat sonra oluştururlar.Karboksipenisilinler ve asilüreidopenisilinler aside dayanıksızdırlar ve bağırsaktan absorbe edilmezler
( indanilkarbenisilin hariç ).
Penisilinlerin enjeksiyon uygulaması kas içine veya damar içine olarak yapılır. Aşağıdaki türleri ağızdan verilmez, sadece enjeksiyonla verilirler: prokain-penisilin G, benzatin- penisilin G, metisilin, tikarsilin ve asilüreidopenisilinler. Aşağıdaki penisilinler ise enjeksiyonla verilmezler sadece ağızdan verilirler: fenoksipenisilinler ve kloksasilinler. Penisilin G’nin oral absorpsiyon derecesi düşük olduğu için ağızdan verilmesi tavsiye edilmez ve Türkiye’de ağızdan müstahzarı yoktur.
Penisilinler asidik irritan bileşikler oldukları için, kastan injeksiyon yerinde ağrı yaparlar. Yanlışlıkla sinir üzerine enjekte edildiklerinde, orada geçici disfonsiyona neden olurlar. Çoğunun etki süresi kısa olduğu için 4-6 saatte bir yani günde 4 veya 6 kez injekte edilmeleri gerekir. Bu kadar sık şekilde injeksiyonun i.m. yapılması, özellikle yüksek dozda penisilin uygulanıyorsa, sorun yaratır. Bu nedenle doz yüksekse injeksiyonun damardan yapılması tercih edilir; uygulama yavaş imjeksiyon ya da damardan injeksiyon şeklinde yapılır. Penisilin G’ nin indike olduğu durumlarda, kan düzeyinin yüksek olmasından ziyade sürekli olması isteniyorsa, günde 1 veya 2 kez uygulanması yeterli olan prokain- penisilin G i.m. uygulanır; daha da uzun bir etki isteniyorsa benzatin- penisilin G aynı yoldan uygulanır. Bu iki türev suda süspansiyon yaptıkları için damardan uygulanmazlar. Yüksek dozda penisilin G uygulanması gerekiyorsa bu ilacın kristalize şeklinin sudaki solüsyonu damar içine injeksiyon veya damar içine infüzyonla verilir.
Ağır infeksiyonlarda penisilinler ağızdan verilirler; hastanın durumu stabilize edildikten sonra, tedaviye aynı ilacın ağızdan şekli ile ve ağızdan verilen şekli yoksa ağızdan verilebilen başka bir penisilinle devam edilebilir. Absorpsiyondan sonra penisilinler vücut sıvıları ve dokuları içine ( beyin, BOS, göz ve eklemler hariç) serbestçe dağılırlar. Kanda penisilin G, metisilin, amoksisilin, ampisilin , karboksipenisilinler ve asilüreidopenisilinler proteinlere orta derecede bağlanırlar ( % 20-62 ), halbuki izoksazolil penisilinler yüksek oranda bağlanırlar ( % 90-96 ). Bu sonuçların antibakteriyel kan düzeyleri yaklaşık olarak öncelerinki kadar devam eder. Sadece serbest penisilin fraksiyonunun antibakteriyel etkinliği vardır ve sadece bu franksiyon dokuya geçebilir. Ekstraselüler sıvıdaki penisilin konsantrasyonu plazmadaki serbest franksiyonun konsantrasyonuna eşittir. Parenteral yoldan, bölünmüş olarak günde 6 gram dozunda ( 10.000.000 Ü penisilin G’ye eşdeğer) verilen penisilinler, serumda 1-10 Ü/ml arasında değişen bir konsantrasyon sağlayabilirler. Prokain – penisilin G, 600.000 Ü i.m. injekte edildiğinde doruk serum konsantrasyonu 1-3 mg/ ml olur. Ağızdan 250 mg potasyum penisilin V veya ampisilin uygulandığı zaman elde edilen ortalama doruk düzey 2.0 mg7 ml dolayındadır.
__________________




Besiktas JK






.
OnuR Ofline   Alıntı ile Cevapla
Cevapla

Bu konuyu arkadaşlarınızla paylaşın


Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir)
 
Seçenekler
Stil

Yetkileriniz
You may not post new threads
You may not post replies
You may not post attachments
You may not edit your posts

BB code is Açık
Smileler Açık
[IMG] Kodları Açık
HTML-KodlarıKapalı
Trackbacks are Açık
Pingbacks are Açık
Refbacks are Açık




Türkiye`de Saat: 07:37 .

Powered by vBulletin® Copyright ©2000 - 2008, Jelsoft Enterprises Ltd.
SEO by vBSEO 3.3.2

Sitemiz CSS Standartlarına uygundur. Sitemiz XHTML Standartlarına uygundur

Oracle DBA | Kadife | Oracle Danışmanlık



1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580