[NuraN]

Antipsikotikler

Kullanım alanı: Çocukluk ve ergenlik başlangıçlı şizofreni, otizm ve mental retardasyonda iletişim, hareket ve davranış bozuklukları , tik bozuklukları.

Yan etkileri: Tipik antipsikotik ilaçların yan etkileri:Parkinsonizm, bradikinezi, distoni ve akatizi şeklinde motor yan etkiler; kayıtsızlık, duygulanımda küntlük, haz alamama, apati ve inisiyatifte azalma, enerji azalması, sosyal güdülenme kaybı, düşünme süreçlerinde yavaşlama, dikkat yoğunlaşmasında sorunlar, anksiyete, disfori; tardif diskinezi; nöroleptik malign sendrom.

Atipik antipsikotik ilaçların yan etkileri: Klozapin ile agranulositozis, risperidon ile sedasyon ve ortostatik hipotansiyon, olanzapin ile kilo artışı ve karaciğer enzimlerinde artış, zotepin ile sedasyon, konvulsif nöbetler ve karaciğer fonksiyon testlerinde artış, quetiapin ile karaciğer enzimlerinde artış, T4 düzeylerinde azalma ve geçici nötropeni, sertindol ile ejakulasyon hacminde azalma, kilo artışı ve QTc’de uzama.

Genel olarak kabul edilen görüş şizofrenik hastaların antipsikotik ilaçlarla tedavi edilmesidir. Antipsikotik ilaçlar ilk seçilecek ajanlar olmasına karşın antipsikotiklerin yan etkileri tedavi süresince aynı değildir. Akatizi, distoni, parkinsonizm ve diskinezi antipsikotik tedavi sırasında akut veya tardif şekillerde sık görülen klasik ekstrapiramidal sendromdur. Tedavinin başında akut ekstrapiramidal belirtiler (EPS) klinik tabloya egemenken uzun süreli tedavi sırasında beden ağırlığında artış ve cinsel fonksiyon bozukluğu klinik önemi olan sorunlar olur. EPS ortaya çıkaran standart antipsikotikler “tipik”, akut EPS ortaya çıkarma riski düşük olan klozapin, risperidon ve olanzapin gibi yeni ajanlar “atipik” olarak adlandırılmaktadır.

Tipik antipsikotik ilaçların mezolimbik ve mezokortikal sistemlerde antidopaminerjik etki sonucu şizofreni belirtilerini iyileştirdiği kabul edilmektedir. Buna göre orta beyinden limbik sistem ve kortekste temporal ve frontal loblara yayılan dopaminerjik (D2) postsinaptik reseptörlerin blokajı antipsikotik etkinin ortaya çıkmasından sorumludur. Haloperidol, klorpromazin, flufenazin, pimozid ve tioridazin gibi tipik antipsikotik ilaçlar şizofrenideki pozitif belirtileri (sanrı, varsanı, eksitasyon, saldırganlık, garip davranışlar, dezorganize düşünce ve enkoherans) iyileştirir. Pek çok çocuk ve ergen şizofren hastalarda haloperidol ya da flufenazinin 0.5-2 mg/gün ya da buna eşdeğer antipsikotik kullanımının yeterli olduğu görülmüştür. Düşük doz uygulaması çocuk ve gençlerin yaşam kalitesini, verimliliğini ve sosyabilitesini artırır. Tipik antipsikotik ilaçların en önemli kullanım alanı şizofreni olmakla birlikte tik bozukluklarında, özellikle Tourette sendromunda, kronik organik psizoklarda, otistik ve mental retardasyonlu çocukların süregen hareket ve davranış bozukluklarının azlatılmasında da kullanılmaktadır.

Klozapin tipik antipsikotiklerden daha az ekstrapiramidal belirtiler yapmaktadır. Klozapin ortaya çıkmış olan tardif diskinezinin kaybolmasını da sağlar. Klozapin daha az motor yan etkiler yapmasının yanında daha az ruhsal yan etkiler (asteni, indifferans, anhedoni, güdü ve inisiyatif kaybı, düşünme süreçlerinde yavaşlama ve yoğunlaşma zorluğu gibi) de ortaya çıkarır. Klozapinin en yaşamsal yan etkisi agranulositozistir. Diğer yan etkisi epileptik nöbetleri başlatmasıdır. Tipik antipsikotiklere dirençli hastalarda klozapin tedavisi bu hastalardaki intihar riskini belirgin şekilde azaltmaktadır. İntiharın azalması depresyonun ve ümitsizliğin iyileşmesi ile ilgilidir. Tipik antipisotiklerin etkinliğinin iyi olmasına karşın, pek çok hasta klinik olarak anlamlı bir iyileşme gösterememekte ve uzun dönemde kötü bir prognoz sergilenmektedir. Tüm hastaların % 20 ye varan bölümü tipik antipsikotiklere cevap vermemektedir. Ayrıca, bu hastaların başlangıçta tedaviye yanıt veren yaklaşık % 20-30 u idame tedavisine rağmen nüks gösterme eğilimindedir. Klozapin, bir atipik antipsikotik ilaç olarak, antipsikotiklere dirençli hastaların yüksek bir yüzdesinde daha iyi sonuçlar elde edilmesini sağlar. Bunlar içerisinde sosyal ve bilişsel işlevler ile yaşam kalitesi gibi boyutlar vardır. Tipik antipsikotikler şizofrenik hastaların yaklaşık % 60-70 inde pozitif belirtilerde ve dezorganizasyonda önemli ölçüde iyileşme sağlar ancak, hastaların % 25-50 sinin hastane tedavisinden sonraki altı ile oniki ay içerisinde tipik antipsikotik ilaçlara uyumunun azalacağı tahmin edilmektedir. Bu durum sonuçta nükse ve tekrar hastaneye yatmaya yol açar. Böyle bir durum tedaviye dirençtir. Klozapinin antipsikotiklere dirençli şizofrenik hastaların kısa ve uzun süreli tedavilerinde pozitif ve negatif belirtilerin azaltılmasında üstün olduğu bildirilmektedir. Emosyonel geri çekilmeyi, duygulanımdaki küntlüğü, psikomotor geriliği ve dezoryantasyonu anlamlı olarak düzeltmektedir. Klozapinin günlük ortalama dozu 300-450 mg dır. Merkezi sinir sistemi reseptörleri üzerinde antagonistik etkiye sahiptir. Nörofizyolojik ve biyokimyasal veriler, klozapinin striatal dopaminerjik yollardan çok mezolimbik yollar üzerinde seçici bir etkisi olduğunu ve bu özelliğinin onun atipik ekstrapiramidal yan etki profilinin altında yatan gerçek olabileceğini göstermektedir. Son zamanlarda elde edilen bilgiler klozapinin 5-HT2A ve D4 reseptörlerde antagonostik özellikleri olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca zayıf D2 blokajının olması bu avantajlara katkıda bulunan temel etmenlerden biridir. Klozapinin kendine özgü yan etki profili vardır. Tipik antipsikotiklere göre daha az EPS ortaya çıkar. Klozapin ile EPS ortaya çıktığında akatizi, tremor ve akinezi daha öncelikle görülürken, rijidite ve distoni hemen hemen hiç görülmemektedir. Klozapin tipik antipsikotiklerin aksine hiperprolaktinemi ve buna eşlik eden erkeklerde jinekomasti ve impotansa, kadınlarda ise galaktore ve amenoreye neden olmaz. Klozapin yüksek dozlarda verildiğinde bile serum prolaktin düzeylerinde yükselme yapmaz. Klozapin ile ilişkili granülositopeninin sıklığı % 2.8 dir. Agranülositoz ise % 0.6 kadardır. Bu risk tedavinin başlangıcındaki 18 haftalık sürede daha yüksektir ve olguların yaklaşık % 75 inde bu zaman içerisinde ortaya çıkar. Klozapinin konvulsif nöbetler, takikardi ve solunum zorlukları gibi diğer yan etkilerinin klinik olarak kontrol edilebilir oldukları kanıtlanmıştır. Sonuç olarak klozapin şizofreninin hem pozitif hem de negatif belirtilerini iyileştirir, bilişsel işlevlerde anlamlı ölçüde düzelmeye neden olur, intihar girişimlerine olan eğilimi azaltır, tipik antipsikotiklerde görülenden daha az EPS ortaya çıkarır, agranülostoz riski düzenli kan sayımları ile önlenebilir, yaşam kalitesini ve kişiler arası ilişkileri iyileştirir.

Atipik antipsikotiklerin ekstrapiramidal sisteme etkilerinin olmaması veya az olması, prolaktin düzeylerini etkilememesi, negatif belirtiler üzerine etkin olması, tardif diskinezi yapmaması ve uzun süre kullanılabilmesi avantajlarıdır. Klozapin, risperidon ve olanzapin gibi atipik antipsikotikler tipik antipsikotiklere göre farklı farmakolojik profiller gösterir. Atipik antipsikotikler etkilerini dopaminerjik ve serotonerjik reseptörler üzerinden yaparlar. Atipik antipsikotikler tipik antipsikotiklere oranla 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörleri üzerine daha fazla etkilidir.
__________________