[NuraN]

ETYOPATOGENEZ

MG, antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmun bir hastalıktır. Bu tip hastalıkları tanımlamada kullanılan tüm kriterler burada mevcuttur: Hastaların birçoğunda antikor bulunur ve antikorun AChR ile birleştiği gösterilebilir. Hastalık pasif transfer ile hayvanlara geçirilebilir, antijen ile immunizasyon sonucu hayvanlarda hastalık oluşur, serumda antikorların azaltılması (plazmaferez) hastalığın belirtilerini azaltır.

Otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChR’ine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları birkaç yoldan reseptör sayısının azalmasına neden olur. Bunlardan en önemli iki yol kompleman aracılığıyla postsinaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha hızlı harabolmasıdır. ACh birleşme yerlerinin fonksiyonel olarak blokajı da sözkonusu ise de bu daha az önemlidir. Bazı hastalarda anti-AChR antikorları gösterilemez, ancak pasif transfer ile hastalığın geçirilebilmesi bu hastalarda da otoantikorların varlığına kanıttır.

Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır, ancak otoimmun cevabın oluşmasında yardımcı T lenfositlerinin de katkısı gerekmektedir (T hücresine bağımlı humoral immun cevap). Otoimmun yanıtın nasıl başladığı bilinmemektedir. MG’li hastaların yaklaşık % 10’unda timoma, % 70 kadarında timus hiperplazisi bulunması ve hastaların önemli bir kısmının timektomiden yararlanması dikkatleri timus üzerine çekmiştir. İmmunolojik olarak kendi antijenlerine cevap veren “zararlı” T hücrelerinin elimine edildiği yerin timus olması, burada yüzeylerinde AChR taşıyan ‘myoid’ hücrelerin bulunması, timik lenfositlerin anti-AChR antikoru sentez edebilmeleri, timomalarda AChR veya bazı subünitelerine benzeyen bir protein ekspresyonu olması gibi özellikler timusun önemli bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Ancak timusun olayın başlangıcından mı sorumlu olduğu yoksa immunolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girdiği sorusu halen cevaplanamamıştır.

HLA ile ilişki genetik bir predispozisyonun sözkonusu olduğunu göstermektedir. Timomasız gençlerde A1, B8, DRw3 ile, timomasız yaşlılarda ise A3, B7, DRw2 ile ilişki varken timomalı hastalarda belli bir ilişki saptanmamıştır.

Miyastenik kavşakta elektrofizyolojik düzeyde gelişen olayları anlatmaya, normal bir kavşaktakileri kısaca gözden geçirerek başlayalım. Sinir aksiyon potansiyeli motor sinir terminaline varınca burdaki voltaja bağımlı kalsiyum kanalları (VGCC) açılır ve kalsiyum hücre içine girerek ACh vesiküllerinin sinir membranı ile birleşmesini sağlar. Böylece sinapsa verilen ACh molekülleri, reseptör ile birleşir ve burdaki katyon kanalları açılır. Sodyumun kas hücresi içine girmesiyle postsinaptik membran lokal olarak depolarize olur (son plak potansiyeli, endplate potential, EPP). EPP amplitüdü aksiyon potansiyeli (AP) için gereken eşiğe ulaşırsa kas lifi boyunca yayılan AP oluşur. Normal şartlarda EPP amplitüdü AP oluşturmak için gereken amplitüdün çok üzerindedir ve bu ikisinin arasındaki amplitüd farkına ‘emniyet faktörü’ denir. Üstüste gelen impulslar sonucu serbest bırakılan ACh miktarı normalde her impulsta giderek azalmasına rağmen emniyet faktörü çok geniş olduğundan her EPP bir AP oluşturur.

Miyastenik bir kavşakta birçok reseptör harabolmuş ve birleşen ACh-AChR miktarı azalmıştır. Bunun sonucu bu kavşaklarda EPP amplitüdü düşer ve bunların bir kısmında EPP’ler AP oluşturacak amplitüde erişemez. Birçok kavşakta AP oluşamazsa kas zaafı ortaya çıkar. MG’de görülen yorulma fenomenini ise patolojik postsinaptik durumun fizyolojik presinaptik durumla birleşmesi ile açıklayabiliriz. Gelen ilk impulsta bol miktarda ACh salgılanacağından birçok reseptör harabolmuş olsa bile yine de salgılanan ACh’in sağlam kalmış reseptörlerle birleşme olasılığı yüksektir; dolayısıyla, yeterli sayıda kas lifinde AP oluştuğundan ilk impulsta kas zaafı olmaz. Fizyolojik olarak her yeni gelen impulsta serbest kalan ACh miktarı azalacağından EPP amplitüdü artık birçok kavşakta AP oluşturacak düzeye erişemez ve zaaf ortaya çıkar.