Sağırlık ve nedenleri

[Meric]

Konjenital Nonsendromik
SAĞIRLIK
Kulak, 3 ayri bölümden olusmaktadir; dis kulak, orta kulak ve iç kulak. Ses, dis kulak tarafindan toplanip orta kulaga, buradaki orta kulak kemikleri tarafindan iç kulaga iletilir, iç kulakta bulunan korti organindaki reseptör “hairy hücreler” tarafindan sinirler uyarilir ve bu uyari beyne gönderilerek degerlendirilir. Bu bölümlerdeki herhangi bir yapinin fonksiyonunu veya gelisimini etkileyen her türlü kalitsal faktör isitme kaybina neden olur. Örnegin; iç kulaktaki korti ve vestibular sistemin tam olarak gelisememesi, reseptör hücrelerdeki problemler, kulak sivilarindaki elektrolit dengesinin bozulmasi isitme kaybina sebebiyet verir.
Toplumda görülen sagirligin 3 temel nedeni vardir:
1. Genetik faktörlere bagli sagirlik,
2. Çevresel faktörlere (maternofetal enfeksiyonlar, perinatal komplikasyonlar, menenjit, kabakulak, hamilelik döneminde annenin kullandigi bazi ilaçlar ) bagli sagirlik,
3. Sebebi belirlenemeyen sagirlik.
Genetik Faktörlere Bagli Sagirlik
Gelismis ülkelerde genetik faktörlere dayali sagirlik ortalama %60 oranindadir. Otozomal dominant, Otozomal Resessif ve X’e bagli olarak iletilir.100’den fazla genin isitme bozukluguna sebebiyet verdigi düsünülmektedir.
Genlerin bulunmasi
Daha henüz Mendel kanunlarindan önce 1853 yilinda Sir William Wilde, sagirligin derecesinin aileden aileye degistigini ve de otozomal dominant, resessif ve X’e bagli bir iletimin oldugunu söylemistir. 1994 yilindan önce nonsyndromik resessif sagirlik için sadece 3 lokus biliniyordu. 1980’larin sonunda X-linked formunun lokusu belirlendi(1998 Dutch li cocuklarda). 4 sene sonra otozomal dominant formunun lokusu 5q31 de 1600’lü yillarda Ispanya’dan göç etmis bir grupta bulundu. 1993 yilinda da, bir Arap-Israil ailesinde mitokondrial mutasyonlardan kaynaklanan sagirlik bulundu. 1997 yilinda nonsyndromik sagirlikla ilgili yapilan genetik çalismalarda önemli ilerlemeler kaydedilmistir. Kelsell ve arkadaslarinin, nonsyndromik sagirliga %70-80 oraninda Cx26(Konneksin26) genindeki mutasyonlarin sebebiyet verdigini gösteren çalismalari Nature dergisinde yayinlanmistir.
Connexin 26 genindeki mutasyonlarin sagirliktan sorumlu oldugunun belirlenmesi
Yapilan haplotip analizleri sonucu, 3 farkli hastaligin 13.kromozomun ayni lokusundan kaynaklandigi bulunmustu; bunlar nonsyndromik sagirlik , otozomal dominant palmoplanter keratodermia (PPK) ve otozomal dominant Clouston hidrotic ectodermal dysplasia (HED). Kelsell’in elinde iki farkli aile vardi, bunlarin birinde PPK ve sagirlik , digerinde HED ve sagirlik ortak seyrediyordu. Arastirmacilar bu iki ailede bu hastaliklara sebebiyet veren geni arastirmaya basliyorlar. PPK ve sagirligin ortak seyrettigi ailede, sadece PPK gösteren fertler de oldugundan, bu iki hastaliga ayni genin sebebiyet verebilecegini dü?ünmüyorlard?. HED ve sagirligin ortak seyrettigi diger ailede böyle bir durum söz konusu degildi.
Süphelenilen gen hepsinin ortak lokalize edildigi 13q 11-12 bölgesindeki Connexin 26 geni idi. Arastirmalar sonucunda gerçekten Cx26 geninde M34T mutasyonuna rastladilar. Bu mutasyon HED ve sagirligin birlikte seyrettigi ailede degil , PPK ve sagirligin birlikte seyrettigi ailede bulundu. Fakat ilginçtir, mutasyon sadece sagirlikla seyrediyordu. Sadece PPK olan fertlerde böyle bir durum söz konusu degildi. Bu da connexin26 ‘nin sagirliga sebebiyet verdigini ortaya koymus oldu. M34T mutasyonu da ilginçtir cünkü 1997’den bu yana hala resessif mi yoksa dominant mi oldugu belirlenemedi...
Sagirlik ve Connexinler:
Kalitsal sagirlik semptomlari bakimindan 2 tip olabilir:
1. Sendromik Sagirlik: Sagirlikla birlikte seyreden baska hastaliklar da görülür (sagirlik ve deri hastaliklari gibi).
2. Nonsendromik Sagirlik: Tek sikayet isitme kaybidir. Otozomal resessif nonsyndromik sagirliga sebebiyet veren 20’den fazla gen lokusu bulunmussa da birtek lokus (DFNB 1) bu grubun %80’nini olusturmaktadir ve buradaki Connexin 26 geninden kaynaklanan mutasyonlar %70-90 oraninda sagirliktan sorumludur.
Connexin 26 bir gap-junction protenidir. 6 tane connexin proteini biraraya gelerek “connexon”u olustururlar. Komsu hücre zarlarindaki Connexonlar birbirleri ile temas ederek bir kanal olustururlar ve bunlar iyon ve küçük moleküllerin alisverisinde rol alirlar. 2 tip connexin vardir ; Alfa ve Beta (GJA ,GJB ). Connexinler vücudumuzun bir çok dokusunda exprese edilirler ve hatta bir dokuda birden fazla tipde connexin geni expres edilir.
Sagirliga sebebiyet veren baska connexinlerde vardir.Örnegin, connexin32 (Ayrica CMT hastaligina neden olur), connexin30 otozomal dominant sagirliga sebebiyet verir, connexin31 hem sagirliga hem de deri hastaligina (erythrokeratodermi varyasyonlari) sebebiyet verir, connexin 26 da hem sagirliga hem de keratodermi rahatsizliklarina neden olur.
Connexin26 geni insanda bulunan 15 gap junction connexin geninden birisidir ve özellikle iç kulaktaki cochleada exprese edilir. Sagirliktaki rolü tam olarak bilinmemesine ragmen K+ döngüsünde rol aldigi, mutant bireylerde K+ hemeostasisinin bozuldugu ve bunun da isitme problemlerine sebebiyet verdigi düsünülmektedir. Tüm connexin proteinleri hücrede ayni rolü paylastiklari için bir hücrede herhangi bir connexin den kaynaklanan eksiklik diger connexinler tarafindan kapatilmaya çalisilir, fakat bu durum her hücre için farklilik gösterir. Eger bir connexin geninde problem varsa bu proteinin rol aldigi dokularda problemler görülür. Akla söyle bir soru gelmektedir: Connexin26 genindeki aksaklik neden diger hücrelerde baska aksakliklara sebebiyet vermiyor da sadece sagirliga sebebiyet veriyor? Diger hücrelerde connexin 26 eksikligi diger connexinlerle telafi edilmeye çalisiliyor fakat cochleadaki hücrelerde sadece connexin 26 exprese ediliyor dolayisi ile connexin 26 eksikligini kapatacak baska connexinler olmadigindan sadece sagirlik sikayeti oluyor.
Connexin 26 geni
Nonsyndromik resessif sagirliga sebebiyet veren mutasyonlarin %70-80’i connexin 26 dan kaynaklanmaktadir. Dolayisi ile kalitsal sagirlik teshisinde ilk akla gelen gen connexin26 genidir. Genetik tanida connexin 26 geninde en çok rastlanan 35delG, W24X, M34T,W77X, 167delT ve 235delC mutasyonlarina bakilmaktadir. 35delG mutasyonuna özellikle Akdeniz ülkelerinde yogun olarak rastlanmaktadir ve insidansi 30 kiside 1’dir. Bu rakam bazi ülkelerde toplumun %4 ‘üne kadar varmakta ve insidanse en yüksek olan deltaF508 mutasyonundan daha yaygin olarak rastlanir. 35delG mutasyonu Avrupa’daki sagir çocuklarin %41’inde sagirligin sebebidir. Asagidaki tabloda görülecegi gibi tasiyicilik orani çok yüksektir. Bu durum ailelerde kalitsal sagirliga sahip çocuklarin dogma riskini arttirmaktadir.

Tablo I. Connexin26 35delG mutasyonun tasiyicilik orani
Populasyon insidans, %
Akdeniz ülkelerinde genel 1/30 3.21
Belçika 1/40 2.5
Yunan 1/28 3.5
Ispanyol 1/43 2.3
Italyan 1/25 4.0
Amerikali genel 1/48 2.1
Türk 1/75 1.3

Tablodan da anlasilacagi gibi, 35delG mutasyonu sagirliga sebebiyet veren çok yaygin bir mutasyondur. Peki neden 35delG mutasyonu bu kadar cok yaygin? Acaba bir founder effect mi var yoksa bu bölge mutasyon bakimindan "hotspot" bir bölge mi? Her iki fikride hararetle savunan gruplar var. . Hot spot mutasyon oldugunu savunan grubun delilleri;
-30G bölgesinde baska mutasyonlarda oluyor mesela; 30insG ve 38bp delesyonu yine 30g den basliyor.
-30G civarindaki TGGGG dizisi immunoglobülin genlerindeki çesitliligi saglayan diziye benziyor ve ayrica beta talessemideki hot spot delesyon olan dizi ile ayni.
-Bu bölgede (30-35 nt arasi) 6 tane G oldugu için burada polymerase slippage olabilir ve bunun renal colobana hastaligina sebep veren PAX2 mutasyonu örnegi vardir.
-35delG mutasyonuna, Avrupa ve Akdeniz’deki topluluklarin hemen hepsinde rastlanmaktadir, bu nedenle etnik bir ayrilikta söz konusu degildir.
Fakat bunun bir founder effect nedeniyle bu kadar çok yaygin oldugunu söyleyenler sunu diyor; o zaman neden bazi topluluklarda hiç rastlanmamaktadir. Örnegin Japonlarda yapilan bir kaç arastirmada ya bulunmamis ya da 1 veya 2 kiside bu mutasyon sagir hastalarda görülmüstür. Eger hot spot olsa idi bu gruplarda da 35delG mutasyonu yüksek oranda görülmeliydi.
Sagirlik ve connexin26
Sagirlik prelingual veya postlingual (yani konusma öncesi veya sonrasi) olabilir. Prelingual sagirlik genellikle otozomal resessif (%75-80) olarak iletilir. ( Otozomal dominant %20-25, X-linked %1-1,5). Mitokondrial mutasyonlardan kaynaklanan sagirliklar postlingual ve progresifdir (16-35 yas arasi ortaya çikar). simdiye kadar bir çok mutasyon ortaya çikarildi. Bu mutasyonlarin ortaya çikmasinda çevresel sartlar da önemli rol oynar. Mesela gentamisin ve streptomisin gibi aminoglycosid içeren ilaçlar bu mutasyonlara sebebiyet vererek isitme bozukluguna yol açarlar.
Konusma öncesi çagda (prelingual) beliren sagirligin en büyük sebebi connexin26 geninden kaynaklanan bozukluklardir. Prelingual sagirligin (connexin26’dan kaynaklanan) belirli bir kaç özelligi vardir. Mesela iki kulak esit miktarda etkilenir ve hatta duyma egrileri düzdür, isitme bozuklugu tüm frekanslari esit miktarda etkiler. Dolayisi ile bir hastanin connexin26 dan mi yoksa baska bir sebepten mi kaynaklandigi duyma egrilerine bakilarak tahmin edilebilir (sekil 3 ve 4). iç kulakta radyolojik bir anormallik görülmez. Connexin26 dan kaynaklanan isitme bozuklugu progresif degildir, nasil basladi ise öyle devam eder. Fakat ilginçtir, hastalar arasindaki isitme bozuklugu derecesi ayni degildir; bir kismi cihazla duyabilirken bir kismi hiçbir sekilde duymamaktadir. Hatta bu durum ayni ailenin fertleri içinde de farklilik gösterir.

GENETIK TEST
Nonsyndromik resessif sagirliga sebebiyet veren mutasyonlarin %70-80’i connexin 26 dan kaynaklanmaktadir. Dolayisi ile kalitsal sagirlik teshisinde ilk akla gelen gen connexin26 genidir. Genetik tanida connexin 26 geninde en çok rastlanan 35delG, W24X, M34T,W77X, 167delT ve 235delC mutasyonlarina bakilmaktadir. 35delG mutasyonuna özellikle Akdeniz ülkelerinde yogun olarak rastlanmaktadir ve insidansi 30 kiside 1’dir. Bu rakam bazi ülkelerde toplumun %4 ‘üne kadar varmakta ve insidanse en yüksek olan deltaF508 mutasyonundan daha sik olarak rastlanir. 35delG mutasyonu Avrupa’daki sagir çocuklarin %41’inde sagirligin sebebidir. Yukaridaki tabloda görülecegi gibi tasiyicilik orani çok yüksektir. Bu durum ailelerde kalitsal sagirliga sahip çocuklarin dogma riskini arttirmaktadir
Eger ailede sagir fertler bulunuyorsa bu sagirligin kalitsal olup olmadigi ancak genetik tanida ortaya çikar, çünkü su anda bunu belirleyecek baska herhangi bir tani testi yok. Ayrica eger fertlerin sagirligi kalitsal ise bu durum kisinin ailesi için de önemlidir, çünkü dogacak olan her çocuk sagir olma risk ile karsi karsiyadir. Aileler bu durumu mutlaka göz önünde bulundurmalidirlar. Bu hem aile için hem de dogacak olan çocugun hayat tarzi için çok önemlidir.
Yeni dogan çocuklarda connexin26 genindeki mutasyonlarin taranmasi çocugun gelecegini önemli ölçüde etkiler, çünkü önceden tani konulmasi durumunda, gerektiginde önceden cihaz kullanilmasi hem isitme bozuklugunu hafifletecek hem IQ gelisimi olumlu yönde etkilenecek hem de çocuga verilecek egitimle konusma ve anlama bozukluklari hafifletilecektir.

[dicesare]

yaa bu sağırlık bendede olmaya basladı sol kulağımda mp3 playerı takıp son sesini açtığım zaman uyuya kalıorum sabaha kadar çalıo sabah kalkıncada bi süre kimseyi duymuorum işin garipi bu sol kulakta baslıo galiba sağda bi sorun yok...

[AyTeK54]

paylaşım için tşkler abi